임상시험 프로토콜 디자인의 나쁜 예 3가지 [연구 프로토콜 체크리스트 포함]

Kalpataru Mukherjee | 2018년5월17일 | 조회수 11,632

모든 임상시험의 기초는 임상 프로토콜입니다. 이는 연구의 필수적인 요소를 구체적으로 설명하는 중요한 문서로, 임상시험을 시작하기 전에 명확하고 양질의 임상시험 프로토콜을 디자인하는 것은 필수적입니다. 프로토콜 작성의 목적은 다음과 같습니다.

임상시험 시 따라야 하는 절차에 관한 공식적인 기록을 제공함으로써 주요 연구자를 돕습니다¹.
시험 절차와 방법에 관한 완전한 도면을 시험 참가자들에게 알리는 역할을 합니다².
독립적인 윤리위원회 및 기관에 해당 연구가 임상 연구에 관한 윤리기준을 따르고 있다는 것을 알립니다¹.
연구에 투자하는 후원자들에게 이 시험에 필요한 전체적인 노력을 판단할 수 있도록 도와주고 이 시험이 실현 가능한 것인지를 예측하게 해줍니다⁵.

프로토콜이란 기본적으로 연구에 관여하는 모두를 위한 로드맵과 같은 것이어서, 간단명료하고 확실하게 쓰여야 합니다. 양질의 프로토콜 디자인에 관한 요건이 존재 함에도 평소에 품질이 저조한 프로토콜의 디자인을 많이 보게 됩니다. 이 기사에서는 프로토콜 작성 시 저자가 흔히 저지르는 실수에 관해 이야기해 보겠습니다.

1. 후원자와 감독관의 책임에 관한 불분명한 설명

후원자와 감독관의 책임을 명확하게 제시하는 것은 임상시험 프로토콜에 있어 가장 기본적인 요건입니다. 하지만 이를 지키지 않는 프로토콜을 많이 봅니다³. 후원자와 감독관의 책임을 꼼꼼히 제시하지 않으면 연구를 시작할 때와 시험을 진행할 때 지연이 생길 수 있습니다. 감독관은 연구되고 있는 신약의 취급, 저장, 폐기 규정을 관리 감독 합니다⁴.

비슷하게, 후원자는 시험의 진행과 데이터 생산이 프로토콜에 맞게 진행되도록 품질관리를 감독합니다⁵. 프로토콜에 이런 후원자와 감독관의 책임에 관한 설명이 나와 있지 않다면, 이 프로토콜은 시험 대상인 신약에 대한 적절하고 안전한 사용을 보장할 수 없게 됩니다.

2. 방법론에 관한 상세 정보 부족

프로토콜에서 방법론은 매우 중요한 부분입니다. 주요 결과 보고 및 시험의 통계학적 중요성을 결정하는 검정력 계산 등, 방법론에 대한 상세 정보가 없다는 점은 불량한 프로토콜 디자인의 지표로 작용합니다^{6, 7}.

그러므로, 시험에는 완전한 연구를 보고하더라도, 임상시험 프로토콜에는 시험 규모에 관한 방법론적 정보를 포함해야 합니다. 방법론에 대한 정보를 명확하게 제시해야 연구의 신뢰도와 안전성을 보장할 수 있습니다.

3. 명확하지 않은 연구그룹 배정

시험 디자인이 불량할 경우 시험을 호도하거나 연구에 편향을 가져올 수 있습니다⁸. 그렇기 때문에 편견의 발생을 예방하려는 목적으로, 연구대상을 질병에 관한 사전 정보 없이 두 가지 연구 군으로 나누는 무작위 배정을 실시합니다⁸. 이는 연구그룹 배정을 감독하는 사람이 질병이나 연구대상에 관한 정보를 전혀 몰라야 된다는 것을 의미합니다.

이러한 연구그룹 배정에 관한 정보를 충분히 제공하지 않는 프로토콜이 많습니다. 시험의 신뢰도 보장을 위해서는 프로토콜에 연구그룹 배정을 어떻게 객관적으로 했는지 상세한 정보를 제공하여야 합니다.

새로운 치료법에 효능과 안전성을 시험하기 위해서는 임상시험이 매우 중요합니다. 그러므로 상세한 프로토콜을 계획하는 것은 대단히 중요하다고 할 수 있습니다. 물론 복잡하고 오랜 시간이 걸리는 작업이지만, 시험 프로토콜을 개발할 때 위에 언급한 실수를 피함으로써 신약이나 새로운 치료법을 임상시험 결과에 대한 신뢰도를 향상할 수 있습니다.

연구 프로토콜 체크리스트

1. 배경과 근거 - 임상시험을 진행하는 주요 이유

2. 목적 - 이 연구가 다루는 중대한 질문

3. 서면 동의 - 시험 참가자의 동의

4. 대상 선택 기준 - 포함 및 배제기준

5. 치료 계획과 연구 절차 - 연구방법

6. 통계적 분석 계획 - 데이터 및 정보 처리 방식

7. 안정성 및 효능 평가 - 위험 요소 나열

8. 예상 결과와 연구의 한계점

참고할 만 한 글:

참고문헌:

ICH guidelines http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E6/E6_R2__Step_4_2016_1109.pdf
Kane JL, Wang J, Garrard J (2007) Reporting in randomised clinical trials improved after adoption of the CONSORT statement. J Clin Epidemiol 60: 241–249.
Gøtzsche P, Hrøbjartsson A, Johansen H, Haahr M, Altman D, Chan A: Ghost authorship in industry-initiated randomised trials. PLoS Med 2007, 4:e19.doi:10.1371/journal.pmed.0040019.
Allison R. Baer, RN, BSN, Susan Devine, CCRP, Chris David Beardmore, and Robert Catalano, PharmD: Clinical Investigator Responsibilities. J Oncol Pract. 2011 Mar; 7(2): 124–128.
ICH guidelines for sponsors, http://ichgcp.net/5-sponsor
Chan AW, Hróbjartsson A, Haahr MT, Gøtzsche PC, Altman DG: Empirical evidence for selective reporting of outcomes in randomized trials: comparison of protocols to published articles. JAMA. 2004, 291: 2457-2465.
Chan AW, Hróbjartsson A, Jørgensen KJ, Gøtzsche PC, Altman DG: Discrepancies in sample size calculations and data analyses reported inrandomised trials: comparison of publications with protocols. BMJ 2008, 337:a2299.
Pildal J, Chan AW, Hróbjartsson A, Forfang E, Altman DG, Gøtzsche PC: Comparison of descriptions of allocation concealment in trial protocols and the published reports: cohort study. BMJ 2005, 330:1049.

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<h2>임상시험 프로토콜 디자인의 나쁜 예 3가지 [연구 프로토콜 체크리스트 포함]</h2> 모든 임상시험의 기초는 임상 프로토콜입니다. 이는 연구의 필수적인 요소를 구체적으로 설명하는 중요한 문서로, 임상시험을 시작하기 전에 명확하고 양질의 임상시험 프로토콜을 디자인하는 것은 필수적입니다. 프로토콜 작성의 목적은 다음과 같습니다.<ul><li style="text-align: justify; margin: 0cm 0cm 8pt 40pt;">임상시험 시 따라야 하는 절차에 관한 공식적인 기록을 제공함으로써 주요 연구자를 돕습니다1. </li><li style="text-align: justify; margin: 0cm 0cm 8pt 40pt;">시험 절차와 방법에 관한 완전한 도면을 시험 참가자들에게 알리는 역할을 합니다2.</li><li style="text-align:justify; margin:0cm 0cm 8pt 40pt" value="50">독립적인 윤리위원회 및 기관에 해당 연구가 임상 연구에 관한 윤리기준을 따르고 있다는 것을 알립니다1.</li><li style="text-align:justify; margin:0cm 0cm 8pt 40pt" value="50">연구에 투자하는 후원자들에게 이 시험에 필요한 전체적인 노력을 판단할 수 있도록 도와주고 이 시험이 실현 가능한 것인지를 예측하게 해줍니다5.</li></ul>프로토콜이란 기본적으로 연구에 관여하는 모두를 위한 로드맵과 같은 것이어서, 간단명료하고 확실하게 쓰여야 합니다. 양질의 프로토콜 디자인에 관한 요건이 존재 함에도 평소에 품질이 저조한 프로토콜의 디자인을 많이 보게 됩니다. 이 기사에서는 프로토콜 작성 시 저자가 흔히 저지르는 실수에 관해 이야기해 보겠습니다. 1. 후원자와 감독관의 책임에 관한 불분명한 설명후원자와 감독관의 책임을 명확하게 제시하는 것은 임상시험 프로토콜에 있어 가장 기본적인 요건입니다. 하지만 이를 지키지 않는 프로토콜을 많이 봅니다3. 후원자와 감독관의 책임을 꼼꼼히 제시하지 않으면 연구를 시작할 때와 시험을 진행할 때 지연이 생길 수 있습니다. 감독관은 연구되고 있는 신약의 취급, 저장, 폐기 규정을 관리 감독 합니다4.비슷하게, 후원자는 시험의 진행과 데이터 생산이 프로토콜에 맞게 진행되도록 품질관리를 감독합니다5. 프로토콜에 이런 후원자와 감독관의 책임에 관한 설명이 나와 있지 않다면, 이 프로토콜은 시험 대상인 신약에 대한 적절하고 안전한 사용을 보장할 수 없게 됩니다. 2. 방법론에 관한 상세 정보 부족프로토콜에서 방법론은 매우 중요한 부분입니다. 주요 결과 보고 및 시험의 통계학적 중요성을 결정하는 검정력 계산 등, 방법론에 대한 상세 정보가 없다는 점은 불량한 프로토콜 디자인의 지표로 작용합니다6, 7.그러므로, 시험에는 완전한 연구를 보고하더라도, 임상시험 프로토콜에는 시험 규모에 관한 방법론적 정보를 포함해야 합니다. 방법론에 대한 정보를 명확하게 제시해야 연구의 신뢰도와 안전성을 보장할 수 있습니다. 3. 명확하지 않은 연구그룹 배정 시험 디자인이 불량할 경우 시험을 호도하거나 연구에 편향을 가져올 수 있습니다8. 그렇기 때문에 편견의 발생을 예방하려는 목적으로, 연구대상을 질병에 관한 사전 정보 없이 두 가지 연구 군으로 나누는 무작위 배정을 실시합니다8. 이는 연구그룹 배정을 감독하는 사람이  질병이나 연구대상에 관한 정보를 전혀 몰라야 된다는 것을 의미합니다.이러한 연구그룹 배정에 관한 정보를 충분히 제공하지 않는 프로토콜이 많습니다. 시험의 신뢰도 보장을 위해서는 프로토콜에 연구그룹 배정을 어떻게 객관적으로 했는지 상세한 정보를 제공하여야 합니다.새로운 치료법에 효능과 안전성을 시험하기 위해서는 임상시험이 매우 중요합니다. 그러므로 상세한 프로토콜을 계획하는 것은 대단히 중요하다고 할 수 있습니다. 물론 복잡하고 오랜 시간이 걸리는 작업이지만, 시험 프로토콜을 개발할 때 위에 언급한 실수를 피함으로써 신약이나 새로운 치료법을 임상시험 결과에 대한 신뢰도를 향상할 수 있습니다. <table border="1" cellpadding="1" cellspacing="1" style="width:500px;"><thead><tr><th scope="col"><div class="WordSection1">연구 프로토콜 체크리스트 </div>  1. 배경과 근거 - 임상시험을 진행하는 주요 이유2. 목적 - 이 연구가 다루는 중대한 질문3. 서면 동의 - 시험 참가자의 동의4. 대상 선택 기준 - 포함 및 배제기준5. 치료 계획과 연구 절차 - 연구방법6. 통계적 분석 계획 - 데이터 및 정보 처리 방식7. 안정성 및 효능 평가 - 위험 요소 나열8. 예상 결과와 연구의 한계점 </th></tr></thead><tbody></tbody></table> 참고할 만 한 글: <ul><li style="text-align:justify; margin:0cm 0cm 8pt"><a href="https://www.editage.co.kr/insights/a-guide-to-understanding-clinical-trials-part-1-the-basics" style="color:#0563c1; text-decoration:underline">임상시험 가이드(Part 1: 기본편)</a></li><li style="text-align:justify; margin:0cm 0cm 8pt"><a href="https://www.slideshare.net/EditageKorea/clinical-trials-part-2-64268658" style="color:#0563c1; text-decoration:underline">임상시험 가이드 (Part 2: 임상시험에서 기억해야 할 것)</a></li><li style="text-align:justify; margin:0cm 0cm 8pt"><a href="https://www.editage.co.kr/insights/protecting-the-identity-of-enrolled-subjects-in-clinical-trials" style="color:#0563c1; text-decoration:underline">임상 시험에서 피실험자의 신원보호</a> </li></ul> 참고문헌: <ol><li style="margin: 0in 0in 8pt;">ICH guidelines <a href="http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E6/E6_R2__Step_4_2016_1109.pdf" style="color:#0563c1; text-decoration:underline">http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E6/E6_R2__Step_4_2016_1109.pdf</a></li><li style="margin: 0in 0in 8pt;">Kane JL, Wang J, Garrard J (2007) Reporting in randomised clinical trials improved after adoption of the CONSORT statement. J Clin Epidemiol 60: 241–249.</li><li style="margin: 0in 0in 8pt;">Gøtzsche P, Hrøbjartsson A, Johansen H, Haahr M, Altman D, Chan A: Ghost authorship in industry-initiated randomised trials. PLoS Med 2007, 4:e19.doi:10.1371/journal.pmed.0040019.</li><li style="margin: 0in 0in 8pt;">Allison R. Baer, RN, BSN, Susan Devine, CCRP, Chris David Beardmore, and Robert Catalano, PharmD: Clinical Investigator Responsibilities. <a href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3051859/" style="color:#0563c1; text-decoration:underline">J Oncol Pract</a>. 2011 Mar; 7(2): 124–128.</li><li style="margin: 0in 0in 8pt;">ICH guidelines for sponsors, <a href="http://ichgcp.net/5-sponsor" style="color:#0563c1; text-decoration:underline">http://ichgcp.net/5-sponsor</a></li><li style="margin: 0in 0in 8pt;">Chan AW, Hróbjartsson A, Haahr MT, Gøtzsche PC, Altman DG: Empirical evidence for selective reporting of outcomes in randomized trials: comparison of protocols to published articles. JAMA. 2004, 291: 2457-2465.</li><li style="margin: 0in 0in 8pt;">Chan AW, Hróbjartsson A, Jørgensen KJ, Gøtzsche PC, Altman DG: Discrepancies in sample size calculations and data analyses reported inrandomised trials: comparison of publications with protocols. BMJ 2008, 337:a2299.</li><li style="margin: 0in 0in 8pt;">Pildal J, Chan AW, Hróbjartsson A, Forfang E, Altman DG, Gøtzsche PC: Comparison of descriptions of allocation concealment in trial protocols and the published reports: cohort study. BMJ 2005, 330:1049.</li></ol> <a href="https://www.editage.co.kr/insights/3-signs-of-poorly-designed-clinical-trial-protocol-includes-research-protocol-checklist">임상시험 프로토콜 디자인의 나쁜 예 3가지 [연구 프로토콜 체크리스트 포함]</a>는 <a href="https://www.editage.co.kr/insights/">에디티지 인사이트</a>에서 제공되었습니다.

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